Пол Д. Барах Брюс, Ф. Куллен Роберт, К. Стэлтинг

Глава 13. Физиология автономной нервной с/с и фармакология.

Глава 14. Неопиоидные в/в анестетики.

Глава 15. Опиоиды.

Глава 16. Ингаляционная анестезия.


      Глава 13.
   Физиология автономной нервной с/с и фармакология. Автономная нервная с/с (АНС) отвечает за поддержание внутреннего гомеостаза. Лекаста для анестезии, боль, заболевания часто вызывают АНСопосредованные побочные эффекты.

   I. Функциональная анатомия. АНС представлена симпатической (СНС, адренергической) и парасимпатической (ПНС, холинергической) отделами. Влияние их на активность органов в в целом противоположно Таб. 13-1.

   А. Организация центральной АНС. Главная область -гипоталямус (контроль АД, терморегуляция, стрессорный ответ). Жизненные центры контроля дыханием и гемодинамикой расположены в продолговатиом мозге и мосту.
   Б. Огранизация периферической АНС. (Фиг. 13-1)
      1. Волокна преганглионарных нейрнов берут начало в ЦНС и синапсах в автономных ганглиях (кроме надпочечников). Постганглионарные волокна выходят из автономных ганглиев и заканчиваются эффекторами. Есть 22 пары симпатических паравертебральных ганглиев, локализованных ближе к спинному мозгу, нежели к иннервируемым органам. Наоборот, парасимпатические ганглии локализуются в или рядом с иннервируемым органом.
      2. Преганглионарные волокна - миелинизированные (быстрое проведение), постганглионарные - нет.
      3. Активация СНС вызывает диффузный физиологический ответ, активация ПНС - более дискретный ответ. Н-р, вагальная стимуляция иожет вызвать брадикардию, но не изменить моторику ЖКТ.
      4. Иннервация АНС. Сердце хорошо иннервировано СНС и ПНС, но вагальные волокна мало или вообще не иннервируют желудочки. Периферическая циркуляция вся под контролем СНС. Базальный тонус АНС поддерживает диаметр сосуда на уровне 50% от максимального, давая возможность для потенциальной констрикции или дилятации.
   В. Медиаторы АНС:
      1. Ацетилхолин (АХ)- медиатор преганглионарных нервных окончаний СНС и ПНС и постганглионарных нервных окончаний ПНС.
      2. Норадреналин (НА) - медиатор постганглионарных нервных окончаний СНС (кроме потовых желез, здесь - АХ).
      3. Хромафинные клетки надпочечников занисмают место постганглионарных нейронов СНС и освобождают НА и адреналин (Адр) (преимуществено) в кровоток как нейротрансмиттерный гормон.
   Г. Рецепторы - это макромолекулы на клеточных мембранах, которые активируются агонистами (НА или АХ), что ведет к ответу эффекторных клеток.
      1. Холинергические рецепторы подразделяются на М (мускариновые, постганглионарные нервные окончания) и Н (никотиновые, автонромные ганглии и нейромышечное соединение). Медиатор - АХ. Атропин - специфический М-антагонист. АХ е высвобождается из пресинаптических нервных окончаний и, в отличие от НА должен постоянно синтезироваться.
      2. Адренергические рецепторы подраделяются на , и дофаминэргические с подтипами для каждой категории. НА - медиатор и -рецепторов. Таб. 13-2. Таб. 13-2. Классификация адренорецепторов

   Д. Число и чувствительность адренорецепторов обратно зависит от окружающей концентраци катехоламинов (высокая или низкая регуляция). Н-р, хр. лечение астмы β-агонистами может пивести к тахифилаксии из-за низкой регуляции. Денервация или хр. лечение β-антагонистами приводит к высокой регуляции.

   II. Молекулярная фармакология и эффекторный ответ. Рецепторы - это 1-е звено в клеточном ответе. Химический посредник (медиатор или препарат) взаимодействует с рецептором (стмуляция ил ингибирование), что изменяет активность аденилатциклазы (цАМФ - вторичныей посредник). Взаиможействие рецептора с АЦС-зой детерминируется гуаниновым нуклеотидом регуляторным протеином. Са - третичный посредник.

   III. Рефлексы АНС.
   А. Артериальные барорецепторы в области каротидных синусов и дуги аорты реагируют на изменение АД. Повышение импульсации от них ингибирует СНС. Возникший относительный перевес вагуса вызывает вазодилятацию, снижение ЧСС, и снижает давление. Летучие анестетики взаимодействуют с барорецепторами и, т.о., сниженное вследствие этого АД может не вызывать рефлекторных изменений ЧСС.
   Б. Венозные барорецепторы в пр. предсердии и крупных венах, вызывая повышение ЧСС при растяжении пр. предсердия повышенным давлением наполнения (рефлекс Бэйнбриджа). Сниженная ЧСС при спинальной анестезии может отражать активацию венозных барорецепторов вследствие снижения венозного возврата.

   IV. Клиническая фармакология АНС. Ответ вызывается в зависмости от: 1)Достигнутой плазменной концентрации; 2) Числа занятых рецепторов и силы связи; и 3) Отражает регулирование в ответе на эффект лекарств.
   А. Ганглионарные антагонисты Треметафан - ганглиблокатор, связывается с АХ-рецепторами. Быстрый гидролиз плазменной холинэстеразой требует назначения препарата в виде постоянной инфузии (500 мг растворяется в 250-500 мл; начальная доза 10-20 мкг/кг/мин), так чтобы поддерживать АД на желательном уровне. Тахифилаксия и мидриаз, которые маскируют глазные симптомы в нейрохирургии, исключили этот препарат из использования для управляемой гипотензии.
   Б. Антихолинэстеразные ингибируют активность холиэстеразы, разхрушающей в норме АХ. Результат - накопление АХ в области М Н- холинорецепторов..
      1. Обратимые ингибиторы (неостигиин, пиридостигмин, эдрофониум) задерживают гидролиз АХ на 1-8 часов. Мускариновая активность вызывается более низкими дозами АХ, чем те, что нужны для никотиновых эффектов (реверсия недеполяризующего мышечного блока). Одновременное назначение антихолинэргических препаратов защищает пациента от нежелательных М-эффектов (брадикардия, саливация, бронхоспазм, гипермоторика), не блокируя Н-эффекты АХ.
      2. Необратимые ингибиторы холинэстеразы (фосфороргагические соединения, н-р, инсектициды, нервно-паралитические газы) вызывают симптомы интоксикации АХ, что требует в/в введения атропина (35-70 мкг/кг) каждые 3-10минут, пока не исчезнут М-симптомы. Атропин не влияет на Н-эффекты (миорелаксация), так что м.б. необходимой поддержание вентиляции.
         а. Пралидоксим - реактиватор холинэстеразы, м.б. использован для лечения отравления ФОС.
         б. Эхотиофат - глазные капли, назначаются для лечения глаукомы. Длительно ингибирует холинэстеразу. Ответ на сукцинилхолин может удлинняться до 2-3 недель после использования топической терапии.
   В. Антихолинэргические - любые препараты, взаимодействующие с М-действием АХ как медиатора, блокируя холинэргические постганглионарные нервы.
      1. Действие различных препатов - см. Таб. 4-8.
      2. Центральный антихолинэргический синдром - комплекс симптомов, варьирующих от седации до делирия.
         а. Диагноз подтверждается периферическими признаками антиМ-активности (сухость во рту, мидриаз, кожная гиперемия).
         б. Лечение - в/в введение физостигмина в дозах по 1 мг, но не более 3 мг. Действие физостигмина м.б. короче, чем у препарата, вызвавшего отравление, что требует повотрных введений при рецидиве симптомов. Физостигмин проникает через ГЭБ. Другие антихолинэстеразные препараты - четвертичные аммониевые основания, плохо растворимы в жирах и поэтому плохо проходят через ГЭБ.
   Г. Адреномиметики включают в себя препараты с вазопрессорным (симпатомиметики) и инотропным (катехоламины) действием. Большинство агонистов активируют как α, так и β - рецепторы с преимущественным дозозависимым фармакологическим эффектом. Таб. 13-3.
   Таб. 13-2. Дозы и принципы действия адреномиметиков









      1. Гемодинамический эффект, вызываемый агонистаи включает: изменения ЧСС (хронотропизм), сердечного выброса (инотропизм), ускорение проводимости (дромотропизм), изменения сердечного ритма и ОПСС. Эффект этих препаратов на емкостные вены (венозный возврат) так же важен как инотропизм и более важен, чем артериолярный эффект. (Таб 13-4).
      2. Побочные эффекты отражают избыточную α или β -стимуляцию.
      3. Метоксамин - чистый артериальный констриктор, повышает ОПСС и снижает сердечный выброс, даже если АД повышается. Некоторые клинические показания остаются, хотя однократное в/в введение может купировать пароксизмальную предсердную тахикардию рефлекторно через стимуляцию барорецепторов.
      4. Фенилэфрин рассматривается как чистый α-агонист, но в отличие от метоксамина,он больший вено-, чем артериоконстриктор. В результате повышается венозный возврат и АД.
         а. Побочные эффекты: избыточная вазоконстрикция может вызвать обусловленную барорецпторами брадикардию и соответствующее снижение сердечного выброса. Повышенное ОПСС может обусловить дальнейшее снижение сердечного выброса и повышене потребнстей миокарда в О2.
         б. Клиническое использование: в болюсной дозе 50-100 мкг для лечения вызванной анестезией гипотензии из-за сердечно-легочного шунта, в продленной инфузии для поддержания перфузионного давления во время церебральных и периферических сосудистых операций. Использование его для поддержания перфузионого давления во время сосудистых операций д.б. осторожным, т.к. это может вызвать ишемию миокарда у чувствительных пациентов.
      5. Норадреналин и метараминол вызывают сходное дозозависимые гемодинамические больше α, нежели β -эффекты. Вазоконстрикция повышает АД, но ожет снизить тканевой кровоток (особенно почечный)и повысит потребности миокарда в О2. Постоянная инфузия для поддержания систолического АД на уровне 90-100 мм Hg требует инвазивного мониторинга и адекватной жидкостной поддержки.
      6. Адреналин. α -эффекты преобладают в почечных и кожных сосудах, снижая кровоток, тогда как β-эффекты повышают кровоток в скелетных мышцах.
         а. Побочные эффекты . Аритмии сердца - опасность при избыточной β-стимуляции. Летучие анестетики, особенно галотан, сенсибилизируют миокард к катехоламинам. Поэтому п/к или подслизистое введение адреналина во время анестези игалотаном д.б. не более 1 мкг/к (доза 2-3 допустима при анестезии изофлюраномили энфлюраном).. В отличие от взрослых, дети более толерантны к высоким п/к дозам адреналина, не развивая аритмии.
         б. Клиническое использование. Лечение: 1) астмы (0,3-0,5 мг п/к), 2)остановки сердца или жизнейгрожающих аллергических реакций (0,3-0,5 мг в/в), 3) остановки кровотечения (1:200000 или 5 мкг/мл п/к или подслизисто), 4) продленной региональной анестези (0,2 мг долбавляется к растовру местного анестетика для спинального блока и 1:200000 концентрация для эпидурального блока), или 5) в продленной в/в инфузии для поддержания сердечного выброса.
      7. Эфедрин по гемодинамическим эффектам сходен с Адр, но он значительно слабее, хотя и в 10 раз длительнее Адр. Веноконстрикция больше артериоконстрикции, так что усиливаются венозный возврат и сердечный выброс. β-эффект повышает ЧС и увеличивает еще более сердечный выброс. Оба эти ээфекта повышают АД.
         а. Побочные эффекты - тахикардия и аритмии сердца реже, чем при использовани Адр.
         б. Клиническое использование - чаще как вазопресор (5-10 мг в/в) для лечения сниженного АД при анестези (особенно региональный блок) и рассматривается как препарат выбора в акушерстве, т.к маточный кровоток прямопропорционален индуцированному эфедрином повышению АД. Эфедрин назначаетс как временная ера поддержания АД, пока не будет устранена подлежащая причина падения АД.
      8. Мефентермин сходен с эфедрином.
      9. Допамин - агонист дофамин- (2-5 мкг/кг/мин), - (2-10 мкг/кг/мин) и - (> 10 мкг/кг/мин) рецепторов Инфузия в дозе > 10 мкг/кг/мин может вызвать вазоконстрикцию, достаточную для перекрытия дофамин-(повышение почечного кровотока) и β- (повышение сердечного выброса) эффектов. а Побочные эфекты. Тахикардия и аритмии сердца нечасты. Внесосудистое введене допамина може вызвать гангрену. Може повышаться легочное артериальное давление, что исключает допамин из использования у больных с правожелудочковой недостаточностью. Ингибируется секреция инсулина, поэтому нфузия допамина часто сопровождается гипергликемией.
         б. Клиничесмкое использование: чаще всего в дозе 2/10 мкг/кг/мин для инотропного и диуретическоо эффекта у пациентов со сниженной сократимостью серда. 10. Добутамин - синтетический катехоламин, полученный из изопротеренола. Он вызывает положительный инотропный эффект, без сопутствующего изменения АД, что связано с отсутствием α-эффекта.
         а. Побочные эффекты: повышение автоматизма СА-узла и повышение проводимости импульса через АВ-узел обуславливает осторожность исполльзования репарата у пациентов с фибрилляцией предсердий или тахиаритмиями.
         б. Клиническое использование: в дозе 2-30 мкг/кг/мин с инотропной целью у пациентов со сниженной сократимостью миокарда. 11. Изопротеренол - неселективный β-агонист. Повышает ЧСС и сократимость сердца, тогда как ОПСС , следовательно, постнагрузка снижаются.
         а. Побочные эффекты: повышение потребности миокарда О2 из-за усление сократимости и ЧСС, тогда как снабжение О2 миокарда м.б сниженным из-за снижения диастолического АД и вазодилятации (снижение коронарного перфузионного давления), так что у чувствительных пациентов может возникать ишемия миокарда. Повышение сердечного выброса может усиливать кроовоснабжение невитальных тканей, как например скелетные мышцы.
         б. Клиничемкое использование: в дозе 1-5 мкг/мин для лечения сердечной недостаточности с связи с брадикардией, астмой, легочной гипертензией. Он действует как химический пейсмекер при наличии полного сердечного блока. 12. Комбинированная терапия используется для максимального инотропного и минимального вазоконстрикторного эффектов. еобходим инвазивный мониторинг.
         а. Допамин + нитропруссид или нитроглицерин: повышают сердечный выброс больше, чем каждый по отдельности.
         б. Допамин + добутамин: "направляют" сердечный выброс преимущественно в почки.
         в. Норадренали + фентоламин: 250 мл расвора с НА (4 мг) + фентоламин (5-10 мг) обуславливает макстимальному провлению β-эффекта НА и снижает его α-эффект. 13. Ритодрин - преимущественно β2-агонист, используется при преждевременных родах (токолитик). Побочные эффекты - гипергликемия гипокалиемия, тахикардия. У некоторых пациентов тахикардия м.б достаточной, чтобы вызвать отек легких. 14. Неадренергические симпатомиметичческие препараты:
         а. Аминофиллин в однократной дозе 5 мг/кг в/в медленно или в/в инфузии (0,5-1,0 мг/кг/час) вызывает бронхолитический эффект и повышает сердечный выброс. Действует, ингибируя фосфодиэстеразу + антиаденозиновый эффект. Сердечные аритмии опасны, особенно во врем общей анестезии галотаном.
         б. Амринон в однократной дозе в/в 0,75 мг/кг в течение 2-3 мин, после чего - инфузяи в дозе 5-10 мкг/к/мин. Амринон - ингибитор фосфодиэстеразы. Усиливает сердечный выброс вследствие положительного инотропного эффекта, вазодилятации, снижения ОПСС.
         в. Глюкагон в однократной в/в дозе 50 мкг/кг, после чего в/в инфузия 5 мкг/кг/мин повышает сердечный выброс без риска аритмий серда, даже при наличии интоксикации сердечными гликозидами. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гипер- и гипогликемия.
         г. Дигоксин используется для лечения сердечной недостаточности и суправентрикулярных аритмий, как например мерцание предсердий. Терапевтический эффект наступает в течение 10 мин после в/в введения в дозе 0,25 -1 мг для взрослых. Симптомы дигиталисной интоксикации (аритмии сердца, расстройства ЖКТ) должны учитыаться при предоперационной подготовке. Дигиталисная интоксикация усиливается при гипокалиемии или введении препаратов Са. Ятрогенной гипервентиляции легких с сопутствующей гипокалиемией следует избегать во время анестезии. Большинство врачей рекомендует назначать дигиталис периоперативно, особенно при назначении ихс целью контроля ЧСС. Профилактическое дооперационное назначение дигиталиса спорно, но может осуществляться у пожилых пациентов, подлежащих торакальной операции.
   Д. α-антагонисты вызывают ортостатическую гипотензию, тахикардию и миоз.
      1. Фентоламин: неселективный и конкурентный антагонист α1 и α2-рецепторов; обычно назначается в/в в дозе 2-5 мг пока не будет достигнуто адекватное снижение АД. Тахикардия отражает продолжающееся освобождение из пресинапсов НА при α2-блокаде.
      2. Празозин - селективный постсинаптический α1-антагонист, не влияющий на механизм освободения НА, т.к. сохраняется α2-активность. Препарат полезен для предоперационного использования у пациентов с феохромацитомой.
   Е. β-антагонисты обладают различными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Таб. 13-5.
   Таб. 13-5 Фармакокинетика β-антагонистов.

      1. Побочные эффекты: сердечный блок, усиление сердечной недостаточности, бронхоспазм, вазоконстрикция (коронары), ингибирование освобождения инсу-лина. Избыточная активность СНС (гипертензия, стенокардия) часто возникает при отмене препаратов, отражая избыточную регуляцию β=рецепторов вследствие хроничесмкой супрессии активности агонистов.
      2. β1-селективные (кардиоселективные) более безопасны в лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом или заболеваниям перифернических сосудов, т.к. β2-эффекты (бронхо- и вазодилятация) сохраняются. Клиническое значение мембраностабилизирующей активности (местноанестезирующий эффект на кардиомиоциты в высоких дозах) или внутренней симпатомиметической активности (частичная β-миметическая активность в низких дозах) не документировано.
      3. Пропранолол - неселективный β-антагонист, который м.б. назначен в однократной в/в дозе 0,1-0,5 мг (максимум 2 мг) для снижения ЧСС во время анестезии. Суммация отрицательного инотропного эффекта с ингаляционными или инъекционными анестетиками вероятна, но но составляет значимой клинической проблемы.
      4. Тимолол назначается местно для лечения глаукомы. М.б. значительная абсорбция его, вызывающая брадикардию и гипотензию, которые м.б. резистентны к введению атропина.
      5. Эсмолол - кародиолселективный β1-антагонист, назначается в однократной дозе в/в 1 мг/кг, или инфузией 150-300 мкг/кг/мин, вызывает быстрое и кратковременное снижение ЧСС и АД. Его особенность - быстрый гидролиз плазменной холинэстеразой, обеспечивающий точный контроль за эффектм препарата во время постоянной инфузии.
   Ж. Смешанные антагонисты. Лабеталол вызывает селективный α1 и неселективный β-антагонистический эффект. Назначенный в однократной в/в дозе 0,05-0,15 мг/кг в течение 2 минут, препарат полезен для купирования избыточного подъема АД и ЧСС в ответ на болевую стимуляцию во время общей анестезии. Хотя меньшее по значимости, чем у β-антагонистов, усиление сердечной недостаточности или бронхоспазма, может иметь место при назначении лабеталола.

   V. Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Эти препараты связываются с клеточными мембранами, взаимодействуя с движением Са внутрь клетки через специфические каналы. Эти каналы обозначаются как медленные каналы, т.к. их переход между состоянми покоя, активации и инактивации намного медленне по сравнению с быстрыми натриевыми каналами.
   А. БКК - гетерогенная группа лекарств с различной структурой, электрофизиологическими и фармакологическими качествами. Эти препараты - самые подходящие для купирования суправентрикулярных тахиаритмий и спазма коронаров. Таб. 13-6.
   Таб. 13-6. Сравнительные эффекты БКК.

   Б. Верапамил - препарат выбора при купировании суправентрикыхярной аритмиях, а так же эффективен для снижения ЧСС у больных с фибрилляцией и мерцанием предсердий. Имеет место дозозависимое повышение интервала PR и задержка проведения через АВ-узел. Осторожность должна соблюдаться при лечении пациентов с синдромом WPW, т.к. препарат может повысить скорость проведения через дополнительный тракт.. При комбинации с пропранололом и дигиталисом может вызвать избыточную брадикардию. В отличие от β-антагонистов он не повышает сопротивление дыхательных путейу больных с обструктивными легочными заболеваниями.
   В. Нифедипин более эффективен, чем нитроглицерин для лечения стенокардии из-за коронароспазма. Вазодилятация приводит к компенсаторной тахикардии и сердечный выброс может повыситься как результат снижения постнагрузки. Сублингвальное назначение нифедипина полезно во время анестезии, когда есть риск ишемии миокарда вследствие гипертензии.
   Г. Дилтиазем - эффективный коронародилятатор, но слабый периферический вазодилятатор; часто вызывает брадикардию.
   Д. БКК могут усилить кардиодепрессивный эффект летучих анестетиков, которые также могут взаимодействовать с Са-каналами. Опиоиды не влияют на эффекты БКК. БКК усиливают эффекты как деполяризующих, так и недеполяризующих миорелаксантов в той же степени, что и мициновые антибиотики.

   VI. Симпатолитики. Эти препараты блокируют симпатическую нервную систему (СНС) или освобождение норадреналина (НА) из пресинапсов, что ведет к антигипертензивному эффекту. Эти препараты также снижают потребности в анестетиках.
   А. Альфа-метилдофа. Метаболит, освобождающийся из пресинаптических пузырьков, ингибирует освобождение НА путем стимуляции α2-рецепторов пресинаптической мембраны.
   Б. Клонидин. Стимуляция α2-рецепторов вазомоторного центра продолговатого мозга снижает активность СНС и усиливает тонус вагуса.
      1. Побочные эффекты. Седация, брадикардия и высыхание слизистых - наиболее частые. Рензкая отмена клонидина перед операцией может привести к гипертензии. Эта гипертнезия может проявляться во время анестезии внезапно, но чаще задерживается на период до 18 часов. Гипертензия наиболее часта у пациентов, получавших препарат в дозе более 1,2 мг/день. Транседрмальное назначение клонидина - альтернатива орального пути приема, т.к. в/в назначение неприемлимо. Жизнеугрожающая гипертензия может лечиться нитропруссидом.
      2. Клиническое использование. В добавление к своему антигипертензивныму эффекту, клонидин, назначеный до операции, ослабляет рефлекторный ответ СНС в ответ на прямую ларингоскопию или хирургическую стимуляцию и значительно снижает потребности в летучих анестетиках и опиоидах (40% и более). Введенный в эпидуральное или субарахноидальное пространство, он вызывает анальгезию, которая может сопровождаться седацией и брадикардией, но не угнетением вентиляции. Более селективные α2-агонисты назначались животным для вызывания дозозависимого и стереоспецифического (рецепторный механизм) снижения потребностей в анестетиках (минимальная альвеолярная концентрация - МАК).

   VII. Вазодилятаторы Эти препараты снижают АД за счет дозозависимого действия на сосудистую гладкую мускулатуру, независимо от α и β-рецепторов (таб. 13-7). Препараты часто вызывают барорецептороопосредованное повышение ЧСС. Комбинация с β-антагонистами (в/в пропранолол или эсмолол) м.б. необходимо для предотвращения рефлекторной тахикардии (поддержание ЧСС < 100/мин).
   Таб. 13-7. Дозы и места действия вазодилятаторов

   А. Гидралазин в дозе 5-10 мг назначается в/в каждые 10-20 мин для контроля периоперативной гипертензии.
   Б. Нитропруссид назначается в виде в/в инфузии (стартовая доза 0,25-0,5 мкг/кг/мин) с использованием инфузомата и мониторинга АД. Доза повышается медленно, что необходимо для купирования гипертензи или осуществления контролируемой гипотензии. Редко более 3-5 мкг/кг/мин требуется у анестезированных больных. Острая гипертензия может лечиться однократной в/в дозой 50-100 мкг.
      1. Гипотензивный эффект препарата отражает прямую релаксацию артериальной и венозной мускулатуры, что снижает пред- и постнагрузку. Этот эффект потенциируется летучими анестетиками и крвоопотерей.
      2. Побочные эффекты. Железо в составе нитропруссида взаимодействует с сульфгидрильными группами эритроцитов и высвобождает цианид, который в печени превращается в тиоцианат. Высокие дозы нитропруссида (> 10 мкг/кг/мин) могут приводить к отравлению цианидом. Нет данных, что болезни почек или печени повышали вероятность отравления цианидом.
         а. Диагноз: тахифилаксия, повышение РvО2, метаболический ацидоз сигнализируют о развитии отравления цианидом (цианид блокирует цитохромоксидазу, вызыая гипоксию тканей). Немедленно отключайте инфузию нитропруссида.
         б. Лечение. Тиосульфат натрия (150 мг/кг в 50 мл воды) в/в в течение 15 мин ускоряет переход цианида в тиоцианат.
   В. Нитроглицерин в постоянной инфузиии 0,25-3 мкг/кг/мин для лечения ишемии миокарда. Его преимущественнное действие венулы вызывает повышение емкости венозного русла и снижение венозного возврата. Лечение гипертензии нитроглицерином менее выгодно, чем нитропруссидом, учитывая минимальный эффект нитроглицерина на артериолы. В отличие от нитропруссида, препарат не не несет в себе риск отравления цианидом. По этой причине он м.б. предпочтительнее для купирования гипертензии при преэклампсии (цианид может проникать через плаценту).
   Г. Диазоксид в однократной в/в дозе 3-5 мг/кг в течение 5 минут для купирования внезапной гипертензии. Он оказывает большее действие на резистентные, чем на емкостные сосуды, поэтому он снижает постнагрузку, почти не влияя на преднагрузку. Возможность титровать АД, как это делается при назначении нитропруссида, невозможно при использовании диазоксида.

   Глава 14.
   Неопиоидные в/в анестетики

   М.б. использованы в/в болюсно или в виде продленной инфузии для индукции или для полного или частичного поддержания анестезии. Таб. 14-1.
   Таб. 14-1. Дозы неопиоидных препаратов в/в для анестезии

   I. Химия и формулы.
   А. Барбитураты: их растворы щелочные (рН 10-11), смешивание с кислыми расворами (Рингер-лактат, др. препараты) приводит к преципитации барбитуратов как свободных кислот.
   Б. Диазепам - водонерастворим. Растворы его содержат пропиленгликоль и преципитируются при смешивании с растворами др. препаратов.
   В. Мидазолам - водорастворим (рН 3,5) и смешивается с др. растворами.
   Г. Этомидат (с пропиленгликолем), кетамин (рн 3.5-5) пропофол не должны смешиваться с др. препаратами.

   II. Structure-activity relationships. Structure-activity relationships описывает, какие модификации химической структуры прототипического лекарствавоздействуют на физико-химические свойства дериватов.
   А. Замещение атома кислорода в позиции 2 барбитуровой кислоты атомом серы образует тиобарбитураты (тиопентатл, тиомилал), действие которых быстрее и короче, чем их соответсвующие аналоги-оксибарбитураты (пентобарбитал, секобарбитал). Метилирований в первом положении барбитуровой кислоты образует метогекситал с более быстрым и более коротким действием и более частыми возбуждающими побочными эффектами.
   Б. Раскрытое имидазольное кольцо позволяем мидазоламу быть водорастворимым и стабильным в кислом водном растворе, несмотря на липофильность при физиологическом рН.
   В. Фармакологическая активность м.б. ограничена + или - -стереоизомерами, что определяетя присутствием 1 или более атомов углерода с ассиметричным центром.

   III. Механизмы действия. Механизмы действия неопиоидных индукционных препаратов неизвестны, но предполагается действие на клеточные мембраны (биофизическая теория) или взаимодействие с нейротрансмиттерами (трансмиттерная теортия).
   А. Изменение ГАМК-эргической передачи может быть важным в действии барбитуратов, бенздиазепинов и этомидата. ГАМК - тормозной медиатор ( нейротрансмитер), активация постсинаптических ГАМК-рецепторов повышает ток ионов хлора через каналы, приводя к гиперполяризации (торможению) постсинаптического нейрона. Барбитураты действуют на рецептор, котрый снижает скорость диссоциации ГАМК из ее рецепторов, что удлинняет ГАМК-активированное длительность открытия хлоридных каналов. Бенздиазепины взаимодействуют с рецепторами, которые облегчают действие ГАМК на свои рецепторы. Этомидат повышает число доступных ГАМК-рецепторов.
   Б. Кетамин может взаимодействовать с мускарновыми рецепторами ЦНС как антагонист и опиоидными рецепторами как агонист (анальгезия при воздействии на мю-рецепторы и дисфория - при действии на сигма-рецепторы).
   В. Флумазенил - специфический антагонист бенздиазепиновых рецепторов, тогда как физостигмин - неспецифический кортикальный стимулятор.

   IV. Фармакокинетика (Таб. 14-2).
   Таб. 14-2. Фармакокинетика неопиоидных в/в анестетиков

   А. Гипнотическое действие стандартной индукционной дозы определяется перераспределением в неактивные места тканей; следовательно, концентрация в активных рецепторых участках снижается.
   Б. Клиренс оказывает доминируещее влияние на плазменную концентрацию препарата в отличие от времени полуэлиминации только после окончания быстрого снижения плазменной концентрации, характеризующего фазу перераспределения.
      1. Печеночный клиренс метогекситала намного выше, чем у тиопентала, обуславливая более короткое действие, если назначаются повторные дозы.
      2. Быстрый клиренс пропофола облегчает его использование в виде постоянной инфузии для частичного или полного поддержания анестезии.
   В. Время полуэлиминации (Т1/2) прямо зависит от объема распределения и обратно - от клиренса. Широкий разброс значений Т1/2 неопиоидных анестетиков отражает различия в клиренсе.
   Г. Перераспределение (в противоположность клиренсу) в окончании эффекта препарата становится более значимым, когда неактивны участки тканей для перераспределения насыщаются однократной большой дозой, повоторными дозами или постоянной инфузией.
   Д. Летучие анестетики и фармакокинетика.
      1. Снижение печеночного кровотока или метаболизма, продуцируемое летучими анестетиками, может задержать клиренс и удлиннить Т1/2 больших или повторных доз неопиоидных препаратов, особенно тех, которые большей частью зависят от экстракции с печенью (метогекситал, этомидат, кетамин).
      2. Неспецифическая стимуляция ферментов, метаболизирующих препараты, летучими анестетиками не ускоряет клиренс индукционных препаратов. Е Возраст и фармакокинетика. Пожилые пациенты требуют более низких индукционных доз неопиоидных препаратов, что может отражать сниженный пассаж препаратов в периферические пространства или сниженное распределение сердечного выброса в элиминирующие органы.

   V. Эффекты на системы органов.
   А. ЦНС. Клинически желательные эффекты, кроме угнетения сознания включают снижение церебрального кровотока, церебральных метаболических потребностей в кислороде (CMRO2), и в/черепного давления (ВЧД), а также характер сна на ЭЭГ. Многие из этих эффектов желательны в ведении пациентов с в/черепной патологией и повышенным ВЧД. (Таб. 14-3).
   Таб. 14-3. Эффекты неопиоидных препаратов на ЦНС

      1. Тиопентал и этомидат могут вызывать максимальное снижение CMRO2 (изменения ЭЭГ), что, как полагают, лежит в основе лекарственно-индуцированной защите мозга. Аналогичный эффект на ЭЭГ, вызванный большими дозами метогекситала, не рекомендуется, т.к. могут возникнуть рефрактерные постлекарственные судороги.
      2. Тиопентал в низких дозах не действует на соматосенсорные вызвынные потенциалы. Этомидат может вызвать измения волн, имитирующие ишемию.
      3. Кетамин повышает церебральный кровоток и не подходит для назначения пациентом с риском повышенного ВЧД.
   Б. Респираторные эффекты. Угнетение вентиляции характерно для всех этих препаратов. различия проявляются при использовании этих препаратов как седативных или гипнотиков у пациентов на спонтанном дыхании. Таб. 14-4.
   Таб. 14-4. Влияние неопиодидных препаратов на вентиляцию

      1. Апноэ может быть после в/в назначения неопиоидных индукционных препаратов. По этой причине д.б. приготовлено оборудование для вспомогательной вентиляции легких.
      2. Сопротивление дыхательных путей у легко анестезированных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей (астма, курение) может привести к бронхоспазму. Неправильно приписывать этот эффект повышенной чувствительности дыхательных путей, вызываемой тиопенталом.
      3. Метогекситал сопровождается большей частотой икоты и кашля по сравнению с др. неопиоидными препаратами.
      4. Предшествующее назначение опиоидов, как например в премедикации, усиливает угнетающее влияние на вентиляциюнеопиоидных препаратов.
      5. Кетамин сопровождается повышенной секрецией дыхательных путей, и его симпатомиметические эффекты, как полагают, ответственны за бронходилятацию (могут облегчить бронхоспазм у астматиков).
   В. Кардиоваскулярные эффекты. Все неопиоидные препараты оказывают угнетающее или стимулирущее действие на ССС. (Таб. 13-5). Таб. 14-5. Эффекты неопиодных препаратов на ССС.

      1. Гиповолемия усиливает гипотензивные эффекты барбитуратов, бенздиазепинов и пропофола.
      2. Кетамин вызывает центральный стимулирующий эффект на симпатическую нервную систему, повышая АД, ЧСС и сократимость миокарда. Этот эффект снижается при сопутствующем назначении барбитуратов, бенздиазепинов, ингаляционных анестетиков) и м.б. усиливаться панкуронием.
         а. Повышенная потребность миокарда в кислороде, вызываемое кетамином, нежелательно у пациентов с заболеваниями коронарных сосудов.
         б. У пациентов в критическом состоянии, вегетативная нервная система м.б.. угнетена, и кетамин может вызвать депрессию ССС.
         в. Кетамин м.б. предпочтительнее для в/в индукции анестезии(1-2 мг/кг) у гиповолемичных пациентов или при наличии сердечной недостаточности, т.к. это единственный индукционный агент, стимулирующий ССС.
      3. Этомидат (0,2-0,3 мг/кг в/в) вызывает минимальное вредное влияние на ССС по сравнению с др. неопиоидными препаратами. Он м.б. альтернативой кетамину при индукции анестезии у гиповолемичных пациентов.
      4. Бенздиазепины назначаются в/в для индукции анестезии (диазепам 0,3-0,5 мг/кг; мидазолам 0,1-0,2 мг/кг) оказывают умеренное угнетающее влияние на сердце и ОПСС. Опиоиды могут усиливать вазодилятирующий эффект бенздиазепинов.
      5. Барбитураты (тиопентал, 3-5 мг/кг; метогекситал, 1-1,5 мг/кг) оказывают на СС более сильное влияние, чем бенздиазепины, если назначаются в/в для индукции анестезии. Главный эффект тиопентала - снижение сердечного выброса. (Таб. 14-6).

         а. Рефлекторная барорецепторная активность вероятно ответственна за повышение ЧСС в ответ на тиопентал-индуцированное снижение сердечного выброса и АД. Угнетающий эффект на миокард тиопентала усиливается , когда барорефлекс ослабляется летучими анестетиками или β-антагонистами.
         б. Метогекситал сопровождается более значимым повышением ЧСС, чем тиопентал.
      6. Пропофол (1,5-2,5 мг/кг), назначенный в/в для индукции анестезии, вызывает снижение АД, аналогичное тиопенталу.
      7. Сердечные аритмии обычно не наблюдаются после назначения неопиоидных анестетиков.
   Г. Гепаторенальные эффекты. Прямого вредного эффекта не наблюдается, хотя неопиоидные анестетики, снижающие АД, могут снизить печеночный кровоток и диурез.
   Д. Эндокринные эффекты. Адренокортикальный ответ на стресс снижается через 5-8 часов после индукции анестезии этомидатом, но не др. неопиоидными анестетиками. Клиническое значение этого неизвестно.
   Е. Аллергические эффекты.
      1. Освобождение гистамина может возникнуть после быстрого в/в введения тиопентала, но не после др. анестетиков.
      2. Жизнеугрожающие аллергические реакции редко возникают после назначения барбитуратов.

   VI. Использование в время клинической анестезии.
   А. Индукция анестезии.
      1. Различия в скорости наступления эффекта в сравнимых дозах зависят от скорости инъекции, объема распределения и сердечного выброса. Большинство неопиоидных анестетиков действуют в одном времени циркуляции "рука-мозг" )исключая бенздиазепины и кетамин). Опиоиды, назначенные в премедикации или данные в/в (фентанил 50-150 мкг, суфентанил 10-20 мкг), коротко перед индукцией, ускоряют наступление бессознательного состояния, особенно вызываемое бенздиазепинами.
      2. Нормальные индукционные дозы барбитуратов, этомидата и пропофола действуют 3-5 минут.
      3. Мидазолам (0,05-0,1 мг/кг) и кетамин (2-4 мг/кг) м.б. назначен в/м, а метогекситал (20-30 мг/кг) назначается ректально у несотрудничающих пациентов, часто у детей. 4 Дозы для индукции д.б. снижены у пожилых и гиповолемических пациентов, поскольку сниженное время циркуляции может задержать время наступления бессознательного состояния.
      5. Боль при инъекции минимальна при в/в введении тиопентала, мидазолама и кетамина и более вероятна при введении диазепама, этомидата и пропофола. Вероятность болезненной инъекции меньше, когда препарат вводится в крупные вены предплечья, чем в млекие вены руки. Назначение опиоидов или лидокаина в вену перед инъекцией индукционного агента может снизить частоту этой реакции.
      6. Редкие феномены (миоклонус, икота) наиболее вероятны при индукции анестезии метогекситалом или этомидатом.
   Б. Поддержание.
      1. Кетамин м.б. использован в виде инфузии для поддержания как сна, так и анальгезии, но др. неопиоидные препараты наиболее подходят для поддержания сна в комбинации с ингаляционными анестетиками ( чаще всего закись азота).
      2. Лекарства с самой быстрой элиминацией (пропофол) не вызывают пролонгированной сонливости, когда даются инфузией.
      3. Доступность антагонистов бенздиазепинов (флуманезил) облегчает использование постоянной в/в инфузии мидазолама (2-5 мкг/кг/мин).
   В. Выход из анестезии.
      1. Предполагается, что при назначении эквивалентных доз время выхода самое быстрое при назначении пропофола, после чего используется метогекситал, этомидат, тиопентал, мидазолам, кетамин и диазепам. пациенты, получающие пропофол, просыпаются быстрее и имеют ниже частоту тошноты рвоты, чем при использовании др. неопиоидных анестетиков.
      2. Делирий во время пробуждения из кетаминового наркоза м.б. уменьшен бенздиазепинами или тиопенталом перед или с введением кетамина.
      3. Флеботромбоз или флебит наиболее часто возникает после в/в введения диазепама или этомидата, которые растворены в пропиленгликоле.

   Глава 15.
   Опиоиды.
Опиоиды- термин, обозначающий все препараты (натуральные или синтетические), которые связываются с морфиновыми рецепторами. Этот термин включаети в себя агонисты (морфин, фентанил), агонисты-антагонисты (буторфанол, налорфин) и антагонисты (налоксон). Опиаты- часто используются как синоним опиоидов, но исторически обозначает только препараты, полученные из опиума (морфин, кодеин). Наркотики - неспецифический термин, применимый ко всем препаратам, вызывающим сон.

   I. Фармакология.
   А. Рецепторы и эндогенные опиоидные пептиды.
      1. Опиоиды взаимодействуют со специфическими рецепторами в ЦНС и др. областях, таких как ЖКТ (Таб. 15-1).
   Таб. 15-1. Классификация опиоидных рецепторов.

      2. Мю-рецепторы подразделяются на мю1 (аналгезия) и мю2 (угнетение вентиляции). Этот подразумевает возможность отделения опиоидной аналгезии от угнетения вентиляции.
      3. Рецепторы, вовлеченные в опосредование аналгезии, найдены в наибольшей плотности в периакведуктальной серой области среднего мозга и желатинозной субстанции спинного мозга.
      4. Эндогенные лиганды опиоидных рецепторов называются эндорфинами.( Таб. 15-2)

   Б. Эффекты на ЦНС (Таб. 15-3).
   Таб. 15-3. Эффекты опиоидов на ЦНС

      1. Опиоидная аналгезия оставляет интактной др. чувствительные и моторные функции. Пациенты может чувствовать стимуляцию, но боль будет меньше или отсутствовать.
      2. Дисфория чаще чем эйфория может возникать при назначении опиоидов у пациентов для обезболивания.
      3. Сон (анестезия) необязательно вызывается даже большими дозами опиоидов, особенно у молодых. У пациентов в критичеком состоянии опиоиды м.б. использованы как моноанестетик, но чаще как дополнительные препараты (+ ингаляционные анестетики, бенздиазепины) для обеспечения тотальной анестезии.
      4. Судороги маловероятны даже при использовании высоких доз. исключение - мепиридин, чей метаболит (нормепиридин) - стимулятор ЦНС.
      5. Рвота отражает стимуляцию опиоидами хеморецепторов триггерной зоны, особенно у пациентов в "скорой помощи", суммируясь с вестибулярным компонентом. В эквианалгетических дозах частота рвоты равна для всех агонистов. высокие дозы угнетают рвотный центр и могут подавить стимулирующий эффект с хеморецепторов триггерной зоны.
   В. Действие на ССС. (Таб. 15-4).

      1. Стабильность сердечнососудистого и миокардиального ответа высокими дозами опиоидов (исключая мепиридин, оказывающий значимый отрицательный инотропный эффекти в дозах 2-2,5 мг/кг) - причина, по которой эти препараты используются для анестезии у пациентов, которые плохо переносят угнетение ССС летучими анестетиками.
      2. Высвобождение гистамина может сопровождать быстрое введение высоких доз морфина, но не фентанила или суфентанила.
   Г. Вентиляционные эффекты.
      1. Все опиоидные агонисты оказывают дозозависимое угнетение вентиляции (Таб. 13-5).

         а. Вероятно, что эквианалгетические дозы опиоидов вызывают эквивалентную депрессию вентиляции, но пиковый эффект и длительность определяются фармакокинетикой каждого препарата. Н-р, фентанил вызывает пик депрессии после в/в инъекции через 5-10 мин, морфин - через 30-60 минут.
         б. Короткодействующие опиоиды (фентанил) более подходящие в интраоперационный период, т.к. они не вызывают пролонгированной депрессии вентиляции.
      2. Депрессия вентиляции усиливается у стариков и при сопутствующем назначении других депрессантов ЦНС. Антагонизм опиоидной депрессии вентиляции - боль или движение, котррые сочетаются с "stir-up" -режимами. Гиповентиляция может возникнуть у пожилых в послеоперационный период, т.к. нет этого стимула.
   Д. Гепаторенальные и гастроинтестинальные эффекты.
      1. У человека опиоиды не вызывают высвобождения АДГ, в отличие олт хирургической стимуляции, что снижает диурез.
      2. Опиоиды повышают тонус мочеточников и детрузора, повышая возможность задержки мочи.
      3. Спазм Сфинктера Одди, вызываемый опиоидами, проявляется болью, имитирующей приступ стенокардии. В этом случае, налоксон снимает желчную колику, но не стенокардию, а нитроглицерин снимает боль в обоих случаях. Этот спазм может также помешать визуализации контраста в дуоденум во время холангиографии, приводя к ошибочному заключению о наличии камня в этой зоне.
      4. Сниженная двигательная активность ЖКТ задерживает опорожнение желудка и повышает риск аспирации.
   Е. Эндокринные эффекты. Высокие дозы используются для блокирования метаболического ответа на стресс (анестезия без стресса).
   Ж. Репродуктивные эффекты. Опиоиды нетератогенны. Морфин по сравнению с мепиридином оказывает большее угнетающее действие на новорожденного, поскольку лучше проходит через ГЭБ у новорожденного. Метаболиты мепирида из-за своей рКа скорее проходят к плоду при его ацидозе.
   З. Нейромышечное соединение и действие на скелетные мышцы.
      1. Все опиоиды (особенно фентанил и его аналоги), данные в/в в высоких дозах (фентанил, 8 мкг/кг), могут вызвать ригидность скелетной мускулатуры, особенно гр.клетки и живота. Мышечная ригидность может возникать как интра-, так и постоперативно.
      2. Частота и тяжесть ригидности мышц могут повышаться при быстрой инфузии опиоидов или добавлении закиси азота.
      3. Ригидность может затруднить вентиляцию легких, требуя назначение миорелаксантов. Приложение высоких цифр ПДКВ при попытке вентилировать легкие при наличии мышечной ригидности может вызвать растяжение желудка, снизить венозный возврат и как результат - гипотензию.

   II. Токсикология.
   А. Передозировка опиоидов сопровождается комой, миозом, угнетением вентиляции. Смерть маловероятна, если угнетение вентиялции и сопутствующая артериальная гипоксемия предотвращены. Лечение передозировки - вентиляция легких кислородом и назначение налоксона, 0,2-0,4 мг в/в каждые 2-3 минуты, пока пациент не начнет дышать и не выйдет из комы. Отек легких и судороги могут сопровождать передозировку опиоидов.
   Б. Аллергические реакции маловероятны отражая сходство опиоидов с эндогенными эндорфинами. Гиперемия, отек, крапивница в месте инъекции - редко и отражают скорее местное высвобождение гистамина, нежели аллергическую реакцию.

   III. Фармакокинетика и фармакодинамика.
   Таб. 15-6. Фармакокинетика и фармакодинамика опиоидов.

   А. Морфин.
      1. Большой объем распределения относительно липофильного морфина отражаеь большое поступление в гидрофильные ткани, особенно скелетные мышцы.
      2. Клиренс морфина - преимущественно результат печеночного метаболизма в диклюкуронид морфина. Менее 15% дозы в неизменном виде выходить с мочой. Плазменная концентрация морфина низкая, отраджая большой объем распределения. высокий процент печеночной экстракции приводит к тому, что очень мало орально принятого морфина поступает в системную циркуляцию вследствие пресистемной элиминации.
      3. рКа морфина таково, что менее 10% неионизированного препарата находится в плазме.. Эта фракция может проникать через ГЭБ.
      4. Морфин - относительно длительнодействующий опиоид (по аналгетическому эффекту). Однако, время его полуэлиминации короче, чем у фентанила.
      5. Плазменная концентрация морфина не коррелирует с интенсивностью аналгезии или депрессией вентиляции.
      6. Максимальная снижение потребностей в ингаляционных анестетиках 9МАК около 67% вызывается морфином(5 мг/кг) у животных подтверждает, что этот препарат не обеспечивает полной анестезии.
   Б. Мепиридин.
      1. Печеночный метаболизм - быстрый, образуется нормепиридин, меперидиновая кислота и нормепиридиновая кислота. Нормепиридин - активный метаболит, чья аналгетическая актвность - 1/2 мепиридина, но судорожная активность - в 2 раза выше. Менее 10% мепиридина выводится per se с мочой.
      2. Мепиридин более липофилен, чем морфинчто отражается более быстрым наступлением аналгезии.
      3. В отличие от морфина, емеется корреляция между концентрацией в плазме и интенсивностью его эффектов (0,7 мкг/мл вызывает обезболивание у 95% пациентов). Назначение 100 мг мепиридина в/м каждые 4 часа поддерживает концентрацию выше минимального анальгетического уровня только 35% времени. Корреляция между концентрацией и аналгезией позволяет использовать постоянную в/в инфузию для поддержания постоянной терапевтической (аналгетической) плазменной концентрации мепиридина.
   В. Фентанил.
      1. Большая липофильность обуславливает быстрое начало действия на ЦНС (угнетение вентиляции в течение 2 минут) и большой объем распределения, который приводит к относительно длинному Т1/2 .
      2. Печеночный метаболизм (N-деалкилирование) преобладает. Менее 10% выводится с мочой per se.
      3. рКа фентанила таково, что менее 10% препарат пристутствует в крови в неионизированной форме и доступно для проникновения через ГЭБ.
      4. Двухфазное угнетение вентиляции в послеоперационном периоде после очевидного пробуждения может отражать повышенную перфузию скелетной мускулатуры, связанную с движением во время пробуждения из анестезии. Позднее, когда пациент не стимулируется (часто в послеоперационной палате), второй период угнетения вентиляци может стать очевидным.
      5. У животных, максимальное снижение МАК 66% вызывается плазменной концентрацией фентанила 30 нг/мл. У пациентов концентрациея в плазме 15 нг/мл вызывается в/в введением 50 мкг/кг и последующим введением 0,5 мкг/кг/мин.
      6. Короткое действие фентанила происходит вследствие перераспределения препарата из ЦНС в ткани. Большая или повторные дозы фентанила насыщают эти неактивные участки тканей и превращают фентанил в длительнодействующий препарат. Видимо, нерационально давать пациентам повышающиеся дозы препарата после того, как все опиоидные рецепторы заняты, т.к. это удлинняет, но нен усиливает эффект.
   Г. Суфентанил
      1. Это самый сильный опиоид, доступный для клинического использования, он примерно в 5-10 раз сильнее фентанила. Несмотря на это, он не более эффективен как полный анестетик и, подобно всем опиоидам, требует назначения адьювантов (ингаляционные анестетики, бенздиазепины).
      2. Меньший объем распределения + клиренс, аналогичный фентанилу, обуславливают более короткое Т1/2 по сравнению с фентанилом.
   Д. Альфентанил.
      1. Быстрое начало действия (1-2 минуты) отражает его рКа=6,5. 89% препарата находится в неионизированной форме при физиологическом рН и доступно для проникновения через ГЭБ.
      2. Небольшой объем распределения (менее липофилен, чем фентанил) приводит к большему проценту элиминации с печенью. Только 0,4% препарата выводится с почками per se.
      3. Клиренс препарата - около 1/2 от фентанила, но из-за меньшего объема распределения приводит к тому, что Т1/2 значительно короче.
      4. Альфентанил - хороший препарат для постоянной в/в инфузии, т.к. из-за перечиследнных свойств он не аккумулируется. Большая в/в доза для индукции (150 мкг/кг) в комбинации с закисью азота позволяет быстро достичь уровня, достаточного для эндотрахеальной интубаци, последующая плазменная концентрация поддерживается постоянной инфузией. Промежуточные в/в болюсные введения эффективны в дополнение к постоянной инфузии при хирургической стимуляции. Т.к. препарат не кумулируется в значительной степени, инфузия д.б. прекращена за 15-20 мин до конца процедуры, обеспечивая быстрое пробуждение.
      5. Альфентанил вызывает 70% снижение МАК.

   IV. Взаимодействие препаратов.
   А. Т.к. опиоиды - неполные анестетики, они часто комбинируются с др. препаратами (ингаляционные анестетики, бенздиазепины, миорелаксанты). Комбинация опиоижов с др. депрессантами ЦНС показано доля аддитивного эффекта.
      1. Закись азота + опиоиды может вызвать отрицательный инотропный эффект, особенно у больных со сниженной функцией левого желудочка. Добавление бенздиазепинов к опиоидам (или порока) может вызвать снижение сердечного выброса, АД и ОПСС, что не возникает при использовании каждого препарата в отдельности. Механизм - снижение импульсации симпатической нервной системы.
      2. Панкуроний нивелирует эффект опиоидов на ЧСС (снижение) в отличие от векурония, не влияющего на ваготонический эффект опиоидов.
   Б. Циметидин может пролонгировать Т1/2 фентанила прямо ли непрямо (снижая печеночный кровоток).
   В. Ингибиторы МАО (моноаминооксидазы) и трициклические антидепрессанты могут усилить и пролонгировать эффекты опиоидов. Гиперпирексия, тяжелое угнетение вентиляции и судороги могут возникать у пациентов, которые лечились ингибиторами МАО и затем получали мепиридин.

   V. Сопутствующие заболевания.
   А. Возраст: несмотря на большую вариабельность, пожилые имеют тенденцию к снижению клиренса и повышенну. интенсивность и удлинение действия опиоидов.
   Б. Почечные заболевания:
      1. Только небольшое количество опиоидов элиминируется через почки per se, и почечная недостаточность не ограничивает дозировки препаратов, особенно фентанила.
      2. Нормепиридин - главный метаболит мепиридина, может аккумулироваться и вызвать пролонгирование угнетения вентиляции и судорогам.
      3. Налоксон-обратимые эффекты опиоидов могут возникать у пациентов с почечной недостаточностью в течение 7 дней после последнего введения морфина. Диклюкуронид морфина - главный метаболит морфина, оказывает опиоидный эффект, но обычно ограничивается его возможностью проникать через ГЭБ. Однако, возможно, что высокие плазменная концентрация этого метаболита и поврежденный ГЭБ в связи с уремией могут облегчить проникновение метаболита в ЦНС.
   В. Заболевания печени.
      1. Клиренс опиоидов зависит от печени, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени Т1/2 будет удлинено.
      2. Начальные дозы опиоидов обычно вызывают повышенную интенсивность эффекта у пациентов с заболеваниями печени. Последующие дозы д.б. снижены или отсрочены, т.к. м.б. значимая аккумуляция препаратов.
   Г. Ожирение:
      1. Избыточная жировая ткань может повысить объем распределения и удлинить Т1/2 липофильных опиоидов, особенно фентанила.
      2. При назначении опиоидов в дозах, основанных на идеальнной массе тела, начальный ответ будет скорее всего нормальным. Аккумуляция может развиваться при введении большой или повторных доз или постоянной инфузии у больных с ожирением.
   Д. Неврологические проблемы.
      1. Опиоид-индуцированный миоз, рвота и ментальная депрессия может маскировать важные клинические симптомы патологии ЦНС.
      2. У пациентов с повышенным ВЧД опиоиды специфически не противопоказаны, если вентиляция легких механически поддерживается.

   VI. Клиническое использование опиоидов.

   А. Опиоиды м.б. использованы как монопрепарат для индукции и поддержания анестезии у тяжелых больных, как например с тяжелой дисфункцией левого желудочка. Выбирая опиоиды, можно избежать отрицательного инотропного эффекта летучих анестетиков.
   Б. Фентанил, суфентанил и альфентанил - самые частоиспользуемые опиоиды для индукции и поддержания анестезии (моно- или как адьюванты) из-за быстрого начала действия и более предсказуемой длительности действия. Морфин должен вводится медленно (5 мг/мин) чтобы избежать освобождения гистамина. Мепиридин редко используется для тндукции и поддержания из-за своего отрицательного инотропного эффекта.

   VII. Опиоидные агонисты-антагонисты и частичные агонисты. Опиоидные агонисты-антагонисты и частичные агонисты как предполагается, связываются с мю-рецепторами. где они оказывают ограниченное (частичные агонисты) или не оказывают (конкурентные антагонисты) эффекта. Те опиоиды, которые являются мю-антагонистами, часто каппа- или сигма-агонисты.
   А. Пентазоцин.
      1. Аналгетический эффект отражает действие как агониста на каппа-рецепторы с силой около 1/4 морфина.
      2. Максимальная аналгезия и депрессия вентиляции вызываются дозами 30-50 мг ("потолочный эффект").
      3. Дисфорический эффект (в высоких дозах) и вредные сердечные эффекты (повышение систолического АД и легочного артериального давления, освобождение катехоламинов) ограничивает использование этого препарата.
   Б. Буторфанол.
      1. Это сильный анальгетик (2-3 мг эквивалентно 10 мг морфина) со слабым эффектом мю-антагониста.
      2. Как и пентазоцин, оказывает "потолочный эффект" с максимальным снижением МАК на 11%. Дисфория может возникать, хотя частота меньше, чем у пентазоцина.
   В. Налбуфин.
      1. Это каппа-агонист (10 мг эквивалентны 10 мг морфина) и мю-антагонист.
      2. "Потолочный эффект" возникает, но, в отличие от пентазоцина или буторфанола, вредное воздействие на ССС или ЦНС маловероянтно.
      3. Налюбуфин - эффективный препарат (15 мкг/кг в/в до общей дозы 10 мг) для реверсии депресси вентиляции мю-агонистами (морфин, фентанил), одновременно поддерживая адекватную аналгезию.

   VIII. Антагонисты.
   А. Налоксон и налтрексон - чистые конкурентные антагонисты мю-, каппа-, дельта- и сигма-рецепторов. Все эффекты опиоидов ликвидируются одновременно.
   Б. Налоксон назначается в/в (20-40 мкг) хирургическим пациентам для ликвидации нежелательной опиоидной депресии дыхания или седации, тогда как аналгезия сохраняется.
      1. Пиковый эффект налоксона волзникает через 1-2 минуты после в/в введения и длится 1-4 часа. Персистирующая депрессия дыхания может потребовать повторных доз препарата, когда его эффект иссякает.
      2. Продленная в/в инфузия налоксона 3-10 мкг/кг/час м.б. полезна для пролонгированного антагонистического эффекта после приема высоких доз опиоидов или нейроаксиальных опиоидов.
      3. Большие дозы налоксона, резко обрывающие аналгезию в послеоперационном периоде, могут вызвать болевую активацию симпатической нервной с/с, что манифестирует гипертнезией, аритмиями сердца, отеком легких, остановкой сердца.
   В. Налоксон м.б. использован для реверсии действия агонистов-антагонистов, но обычно требуются дозы выше, т.к. налоксон имеет большее сродство к мю-рецепторам, нежели к каппа- и сигма-рецепторам.
   Г. Налтрексон - длительнодействующий конкурентный антагонист (Т1/2 10 часов), который доступен для орального назначения у пациентов, злоупотребляющих опиоидами.

   Глава 16.
   Ингаляционная анестезия.

   Роль ингаляционных препаратов в общей анестезии изменилась с повышенным использования в/в препаратов (опиоиды, бенздиазепины) как адьювантов для снижения потребностей в ингаляционных анестетиках или снижения их побочных эффектов. Наиболее часто используемые сегодня - это слабый неорганический газ (закись азота) и фторсодержащие летучие углеводороды (галотан, энфлюран, изофлюран). В клиническую практику внедряются севофлюран и десфлюран. (Фиг. 16-1.)
   Таб. 16-1. Физические характеристики ингаляционных анестетиков.

*поддерживает ожоги

   I. Фармакокинетика.
   А. Поступление, распределение и элиминация.
      1. Индукция анестезии происходит, когда анестетическое парциальное давление достигает головного мозга. Мозг может рассматриваться как финальное место серий градиентов концентраций в анестетическом парциальном давлении, что начинается с концентраций анестетика на выходе из анестетической машины. (Таб. 16-2).

      2. Цель ингаляционной анестезии - поддержание оптимальной и неизменной Pbr, которая отражается парциальным альвеолярным давлением (РА). Возможность клинического измерения и мониторинга РА (массспектрометрия) позволяет анестезиологу контролировать глубину анестезии.
      3. Скорость индукции анестезии определяется скоростью повышения РА. Во время индукции кровь, поступающая в легкие из тканей, имеет ниже парциальное давление, чем в альвеолах. Как результат, анестетик поступает в кровь из альвеол и создает градиент Pi- РА.
      4. Растворимость (коэффициент разделения) анестетика в крови и тканях определяет время, необходимое для выравнивания концентрации между 2 фазами. (Таб. 16-3).
   Таб. 16-3. Коэффициенты разделения при 37 С.

         а. Растворимость кровь/газ определяет поступление из альвеол в кровь и, следовательно, скорость индукции.
         б. Растворимость мозг/кровь определяет время, необходимое для выравнивания парциального давления между кровью и мозгом.
      5. Концентрационный эффект. Чем выше Pi, тем быстрее повышается РА .
      6. Вторичный газовый эффект. Назначение высоких концентрация закиси азота ускоряет скорость поступления сопутствующих ингаляционных газов (изофлюран, кислород).
      7. Выход из анестезии отражает реверсию градиентов концентрации, установленных во время индукции. В противоположность индукци, скорость выхода из анестезии может увеличиваться метаболизмом ингаляционных анестетиков. Выход самый быстрый после короткого использования плохорастворимых ингаляционных анестетиков.
   Б. Потребности в анестетиках - МАК.
      1. МАК - минимальная альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика в атмосфере, которая предотвращает движения в ответ на боль (хирургический разрез) у 50% пациентов. МАК отражает Pbr, т.к. РА равна Pbr. Клинически, необходимо установить МАК 1,2-1,3 для предотвращения движения у, по меньшей мере, 95% пациентов. Комбинация ингаляционных анестетиков оказывает на МАК аддитивный эффект (1% снижения МАК на каждый 1% закиси азота).
      2. Сравнение эффектов ингаляционных анестетиков на различные органы и с/с базируется на оценке эквивалентных по силе МАК каждого препарата. (Таб. 16-4).
   Таб. 16-4. МАК ингаляционных анестетиков

      3. Различные физиологические и фармакологические факторы изменяют МАК. (Таб.16-5).

   II. Эффекты ингаляционных анестетиков на органы и с/с.
   А. ЦНС.
      1. Летучие анестетики вызывают специфическое и дозозависимое повышение церебрального тока крови (ЦТК) вследствие их вазодилятирующего действия на сосуды мозга. (Фиг. 16-2)
         а. Закись азота - церебральный вазодилятатор, но его умеренная сила как анестетика связана с только умеренным повышением ЦТК.
         б. Повышение ЦТК вызывается летучими анестетиками, что со временем нормализуется. Н-р, ЦТК нормализуется после 2 часов применения галотана.
      2. Летучие анестетики снижают церебральные метаболические потребности в кислороде (CMRO2), особенно изофлюран (снижение ЭЭГ около 2 МАК). ЦТК, при котором возникают признаки ишемии на ЭЭГ ниже при использовании изофлюрана, чем при использовании галотана, свидетельствуя о возможном церебропротективном действии изофлюрана. Изофлюран сопровождается лучшим отношением между CMRO2 и ЦТК, возможно из-за меньшего повышения ЦТК.
      3. У пациентов со сниженным в/черепной растяжимостью лекарственно-индуцированная повышение ЦТК вызывает параллельное повышение ЦТК и ВЧД. Летучие анестетики могут изменять продукцию и реабсорбцию ликвора, но, как и ЦТК, эти эффекты нивелируются со временем. При наличии умеренной гипокапнии изофлюран менее вероятно вызовет потенциально опасное повышение ВЧД по сравнению с галотаном и энфлюраном.
      4. Энфлюран вызывает дозозависимую спайковую активность на ЭЭГ, которая усиливается гипокапнией.
      5. Летучие анестетики и закись азота вызывают снижение амплитуды и повышение скрытого состояния кортикального компонента соматосенсорных вызванных потенциалов.
   Б. Респираторная система.
      1. Вентиляторные объемы и частота дыхания. Летучие анестетики вызывают специфическое и дозозависимое угнетение вентиляции, что проявляется повышением РаСО2. (Фиг. 16-3)
         а. Снижение дыхательного объема (ДО) - полностью не компенсируется повышением частоты дыхания (ЧД) (быстрое, поверхностное дыхание характеризует анестетическое состояние), так что альвеолярная вентиляции снижается.
         б. Добавление закиси азота к летучему анестетику приводит к меньшему подъему РаСО2 при той же общей МАК, как при использовании только летучего анестетика.
      2. Эффекты на межреберные мышцы и диафрагму. паралич межреберных мышц при повышении дозы приводит к характерному изменению дыхания (западение гр. клетки и протрузия живота вследствие опускания диафрагмы при вдохе) при глубокой анестезии.
      3. Химический контроль дыхания. Летучие анестетики вызывают дозозависимое снижение вентиляционного ответа на СО2, тогда как даже субанестетические концентрации (0,1 МАК) этих препаратов блокируют вентиляционный ответ на гипоксемию. Отсутствие гиперпноэ во время артериальной анестезии приводит к тому, что обычные клинические признаки гипоксии не могут быть надежными во время анестезии.
         а. Вспомогательная вентиляция легких для выведение повышенного СО2 имеет ограниченную ценность, т.к. апноэ возникает при снижении РаСО2 5 мм Hg.
         б. Хирургическая стимуляция значимо повышает вентиляцию, снижая РаСо2 на 5 мм Hg.
      4. Просвет дыхательных путей. Летучие анестетики одинаково эффективны в снижении сопротивления дыхательных путей, вызывая бронходилятацию. Все летучие анестетики одинаково эффективны у пациентов с астмой, хотя галотан м.б. предпочтительнее изофлюрана, т.к. последний имеет резкий запах, что может вызывать раздражение дыхательных путей.
      5. Гипоксическая легочная вазоконстрикция. Летучие анестетики, назначаемые в клинических дозах, не снижают кроваток в плохо- или невентилируемых альвеолах.
   В. ССС.
      1. Гемодинамика: летучие анестетики вызывают дозозависимое специфическое снижение АД вследствие снижения сердечного выброса (галотан, энфлюран) или снижения ОПСС (изофлюран). (Фиг. 16-4 и 16-5)
         а. Повышение ЧСС при назначении изофлюрана может отражать повышение активности барорецепторов в ответ на снижение АД.
         б. Распределение сердечного выброса изменяется анестетиками. Повышается ЦТК (галотан), кровоток в скелетной мускулатуре (изофлюран) и коже, снижается в почках, печени и ЖКТ.
         в. Добавление закиси азота к летучему анестетику приводить к меньшему снижению АД при одинаковой общей МАК.
         г. Закись азота вызывает небольшой симпатомиметический эффект, проявляющийся повышением ОПСС и легочного сосудистого сопротивления. При добавлении высоких доз опиоидов закись азота может снизить АД и сердечный выброс.
      2. Аритмии сердца, проводимость и взаимодействие лекарств. Изофлюран и энфлюран меньше чем галотан вызывают аритмии сердца при наличии в плазме повышенного уровня адреналина. (Фиг. 16-6).
         а. У детей адреналин-индуцированные аритмии развиваются реже.
         б. Летучие анестетики оказывают прямое угнетающее действие на СА-узел. Проводимость сохраняется через нормальные пути лучше при использовании изофлюрана, чем при использовании энфлюрана и галотана.
         в. Депрессия миокарда вызывается летучим анестетиками, может усиливаться при использовании БКК или -антагонистов.
      3. Коронарный кровоток. Изофлюран может изменять отношение между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в О2 в большей степени, чем др. летучие анестетики. Индуцированная им вазодилятация интрамиокардиальных артериол, особенно при сниженном коронарном перфузионном давлении и критической анатомической локализации стеноза коронарной артерии может направить кровоток в непораженные области миокарда (феномен обкрадывания).
   Г. Почечные эффекты главным образом отражают изменения почечного кровотока. Анестезия обычно снижает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и диурез.
   Д. Летучие анестетики оказывают миорелаксирующее действие, а также усиливают действие недеполяризующих релаксантов. Механизм потенциирования может включать десенсибилизацию постсинаптической мембраны или изменения мышечного кровотока. Наиболее выражен этот эффект у изофлюрана и энфлюрана, промежуточный у галотана и наименьший у закиси азота.
   Е. Релаксация матки сопровождает применение всех летучих анестетиков и может способствовать снижению маточного кровотока при анестезии беременных. Ингаляционные препараты проникают через плаценту и оказывают аналогичное действие на плод.